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Acide valproïque et dérivés (Dépakine® , Dépakote® , Dépamide® et génériques) pendant la grossesse : risque de malformations et de troubles neuro-développementaux.

En France, l’acide valproïque (valproate) est uniquement indiqué dans le  traitement de l’épilepsie1 (Dépakine® et génériques) et en deuxième intention dans les épisodes maniaques du trouble bipolaire (Dépakote® et Dépamide®).

L’effet tératogène (malformatif) lié à la prise d’acide valproïque pendant la grossesse est connu depuis de nombreuses années et mentionné dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l’ensemble des spécialités à base d’acide valproïque (depuis la validation de l’AMM en 1986).  Des connaissances acquises plus récemment, notamment pharmaco-épidémiologiques, ont également mis en évidence un risque sur le développement neurologique des enfants exposés in utero à cette molécule.  Ces troubles sont d’ores et déjà précisés dans le RCP des spécialités à base de valproate, notamment des risques de :

  • diminution du quotient intellectuel global et verbal ;
  • augmentation de la fréquence du recours à l’orthophonie ou au soutien scolaire ;
  • augmentation des troubles envahissants du développement (dont l’autisme).

La sévérité potentielle de ces troubles neuro-développementaux, l’impossibilité de leur dépistage avant la naissance et les éléments actuellement disponibles ont conduit le Royaume-Uni à déclencher une réévaluation européenne du rapport bénéfice/risque du valproate chez la femme enceinte. Les premières évaluations et discussions ont eu lieu lors de la réunion d’avril du Comité européen pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) et confirment ces risques.  Cependant, l’évaluation se poursuit. En effet, afin de préciser certains aspects et d’adapter au mieux les mesures de minimisation des risques à mettre en place, des informations complémentaires ont été demandées aux laboratoires concernés et seront discutées au PRAC de juillet 2014. A l’issue de cette réévaluation, une campagne d’information en direction des professionnels de santé et des patientes sur les données disponibles et les conséquences sur l’utilisation du valproate chez les femmes en âge de procréer sera effectuée.

Dans l’attente des conclusions de la réévaluation européenne, l’ANSM invite les professionnels de santé et les patientes à prêter une attention particulière aux informations contenues dans le RCP et la notice des médicaments à base de valproate concernant les risques liés à l’exposition au cours de la grossesse et rappelle que :

  • ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sauf en cas de réelle nécessité (ex : en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses disponibles) ;
  • les femmes en âge procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement ;
  • si une grossesse est envisagée, une consultation pré-conceptionnelle est souhaitée. Toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. Si le valproate devait absolument être maintenu (en cas d’absence d’alternative appropriée), il convient alors d’utiliser la dose journalière minimale efficace et de mettre en place une surveillance prénatale spécialisée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural et d’autres malformations.

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1. Chez l’adulte et chez l’enfant, le valproate est indiqué dans le traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut ; et dans le traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. Chez l’enfant, il est également indiqué dans la prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en absence d’efficacité d’une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.
2. Chez l’adulte, le divalproate de sodium et le valpromide sont indiqués dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium. La poursuite du traitement après l’épisode maniaque peut être envisagée chez les patients ayant répondu au divalproate de sodium/valpromide lors de l’épisode aigu.