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Agomélatine (Valdoxan®) – Nouvelle contre-indication et rappel concernant l’importance de surveiller la fonction hépatique.

L’agomélatine (Valdoxan®) est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés) chez l’adulte. Le risque d’élévation des transaminases chez les patients traités par Valdoxan est connu depuis son autorisation de mise sur le marché en février 2009. Des cas d’atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (quelques cas ayant entrainé une issue fatale ou une transplantation chez des patients présentant des facteurs de risque hépatique), des élévations des enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeurs normales ainsi que des cas d’hépatite et d‘ictère ont été rapportés chez des patients traités par agomélatine depuis sa commercialisation. La plupart de ces cas sont survenus au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques semblait principalement hépatocellulaire. Après l’arrêt du traitement, les transaminases sériques sont généralement revenues à des valeurs normales.
La revue des données issues des études cliniques a montré que les élévations des transaminases (L 3 fois la limite supérieure des valeurs normales) ont été observées plus particulièrement chez des patients traités à la posologie de 50 mg d’agomélatine (2,5 % versus 1,4 % à la posologie 25 mg). Dans la pratique quotidienne, certains patients ont présenté des réactions hépatiques à la suite d’une augmentation de la posologie.
Etant donné que les recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) n’ont pas été strictement suivies (surveillance de la fonction hépatique, facteurs de risque d’atteinte hépatique), l’Agence Européenne du Médicament a conclu que les bénéfices apportés par agomélatine sont supérieurs aux risques, à la condition que des mesures supplémentaires de minimisation du risque soient mises en place. Par conséquent, le RCP et la notice doivent être renforcés en contre-indiquant l’agomélatine chez les patients dont les transaminases dépassent 3 fois la limite supérieure des valeurs normales et en insistant sur les mises en garde existantes concernant la fonction hépatique. Il est donc rappelé aux prescripteurs la nécessité de réaliser des contrôles de la fonction hépatique chez tous les patients traités par agomélatine :

  • à l’instauration du traitement,
  • puis périodiquement après 3 semaines, 6 semaines (fin de la phase aigüe), et après 12 semaines et 24 semaines (fin de la phase de maintien),
  • avec la même fréquence de contrôle que ci-dessus en cas d’augmentation de la posologie d’agomélatine,
  • chaque fois que cela s’avère cliniquement nécessaire.

En cas d’augmentation des des transaminases sériques chez un patient, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48 heures.
Il est également rappelé aux prescripteurs que l’agomélatine est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique, c’est-à-dire en cas de cirrhose ou de maladie hépatique évolutive.
En outre, en l’absence de démonstration d’un bénéfice significatif de l’agomélatine chez les patients de plus de 75 ans et de la vulnérabilité de cette tranche d’âge, l’agomélatine (Valdoxan®) ne doit pas être prescrit chez les patients de 75 ans et plus.

En Résumé

Des cas d’atteinte hépatique, dont des cas d’insuffisance hépatique d’issue fatale ou ayant nécessité une transplantation, ont été rapportés chez des patients traités par agomélatine présentant des facteurs de risque hépatique. Elle est contre-indiqué chez les patients dont les transaminases sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales. Des contrôles de la fonction hépatique doivent être réalisés chez tous les patients traités par agomélatine ; le traitement doit être immédiatement arrêté si le patient présente des symptômes ou des signes évocateurs d’une atteinte hépatique. Les patients doivent être informer des symptômes suggérant une atteinte hépatique, et doivent arrêter immédiatement l’agomélatine et consulter en urgence un médecin en cas d’apparition de ces symptômes. L’agomélatine ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de 75 ans et plus.