← Précédent

Cétuximab (Erbitux®) : Importance de la détermination du statut mutationnel des gènes RAS de type sauvage (exons 2, 3 et 4 des gènes KRAS et NRAS) avant d’instaurer un traitement.

Le cétuximab (Erbitux®) est  un anticorps monoclonal chimérique IgG1 spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Il est initialement indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) :

  • en association avec une chimiothérapie à base d’irinotécan ;
  • en association au FOLFOX 4, en 1re ligne ;
  • en monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan et en cas d’intolérance à l’irinotécan.

Il est également indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou :

  • en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée ;
  • en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique.

L’indication thérapeutique du cétuximab (Erbitux®) dans le cancer colorectal métastatique est modifiée :

  • La détermination du statut mutationnel RAS de type sauvage (exons 2, 3 et 4 du KRAS et du NRAS) est impérative avant l’instauration d’un traitement par cétuximab (Erbitux®). Le statut mutationnel des gènes RAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et NRAS) doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode d’analyse validée.
  • Le statut mutationnel du gène KRAS sur l’exon 2 de type sauvage était déjà  nécessaire pour l’initiation du traitement par cétuximab (Erbitux®), mais de nouvelles données montrent que d’autres gènes RAS de type sauvage (tel que défini ci-dessus) jouent un rôle dans l’activité du cétuximab.
  • Une survie globale, une survie sans progression plus courtes et des taux de réponses objectives inférieurs ont été observés chez  les patients porteurs des mutations RAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et NRAS) qui ont reçu du cétuximab (Erbitux®) en association avec une chimiothérapie FOLFOX 4 par rapport  à ceux porteurs de ces mutations ayant uniquement reçu le protocole FOLFOX 4.
  • La contre-indication concernant l’utilisation de cétuximab en association avec une chimiothérapie à base d’oxaliplatine (telle que FOLFOX 4) inclut désormais tous les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique avec RAS muté (exons 2, 3 et 4 de KRAS et NRAS) ou dont le statut RAS n’a pas été déterminé.

——————————

La modification de l’information sur le produit Erbitux® afin d’inclure les informations sur les mutations RAS supplémentaires repose sur une analyse rétrospective de données issues d’une étude randomisée multicentrique de phase 2 (essai OPUS EMR 62202-047) ayant comparé l’administration de cétuximab  (Erbitux®) plus FOLFOX 4 à celle de FOLFOX 4 seule chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique n’ayant pas été traités au préalable. L’essai OPUS a inclus 337 patients, dont 179 présentaient une tumeur avec un statut KRAS (exon 2) de type sauvage. L’incidence des mutations RAS supplémentaires dans la population avec gène KRAS de type sauvage (exon 2) était de 30,5%. Lorsque les patients portant des mutations supplémentaires sur les exons 2, 3 et 4 de NRAS et sur les exons 3 et 4 de KRAS ont été exclus de la population des patients avec gène KRAS de type sauvage sur l’exon 2, les résultats d’efficacité semblaient être améliorés. Réciproquement, il a été observé que les patients avec des mutations RAS (sur et au-delà de l’exon 2 de KRAS) ayant été traités par cétuximab  (Erbitux®) plus FOLFOX 4 présentaient une survie globale, une survie sans progression et des taux de réponses objectives plus faibles que s’ils avaient été traités uniquement par FOLFOX 4.

L’évaluation des données de sécurité comparant les patients porteurs de RAS de type sauvage et les  patients porteurs de RAS mutés n’a pas mis en évidence de nouveaux signaux de sécurité imputables au cétuximab (Erbitux®). Les résultats sont par ailleurs étayés par de récentes études cliniques indépendantes qui ont mis en évidence le rôle des mutations RAS comme biomarqueurs prédictifs négatifs vis-à-vis du traitement du cancer colorectal par des anti-EGFR (Douillard et al, 2013, Patterson et al, 2013, Schwartzberg et al, 2013, Seymour et al, 2013, Stintzing et al, 2013).

Le résumé des caractéristiques du produit d’ Erbitux® a été mis à jour pour réduire le risque d’un impact négatif sur les patients présentant des mutations RAS au-delà de l’exon 2 du gène KRAS.