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Cobimetinib (Cotellic®) : Mises en garde concernant les risques d’hémorragie et de rhabdomyolyse.

Le cobimetinib (Cotellic®) est indiqué en association au vemurafenib dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600.

Risque d’hémorragie sévère

Des événements hémorragiques sévères, y compris des hémorragies intracrâniennes et du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par cobimetinib (Cotellic®) dans les essais cliniques et depuis la commercialisation.

En cas d’évènement hémorragique de grade 3 ou 4, le traitement doit être interrompu :

  • Après une hémorragie de grade 4 ou une hémorragie cérébrale attribuée à cobimetinib, le traitement ne doit pas être repris.
  • Après une hémorragie de grade 3, la reprise du traitement doit se baser sur une évaluation clinique.
  • Le traitement par vemurafenib peut être poursuivi, si indiqué, en cas d’interruption du traitement par cobimetinib.

Le cobimetinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant d’autres facteurs de risque de saignements, tels que des métastases cérébrales, et/ou chez les patients qui utilisent des médicaments concomitants qui augmentent le risque hémorragique (notamment des anti-agrégants plaquettaires ou des anticoagulants).

Rappel du contexte sur les événements hémorragiques

L’hémorragie est un effet indésirable connu du cobimetinib. Une analyse des données de tolérance post-commercialisation et des essais cliniques en cours a permis d’identifier de nouveaux événements hémorragiques sévères chez des patients traités par cobimetinib. Au moment de l’analyse, un total de trente cas d’hémorragie sévère ont été rapportés  pour une population exposée estimée de 2 817 patients.

Ces événements incluent des hémorragies intracrâniennes et du tractus gastro-intestinal. Dans la plupart des cas d’hémorragie sévère, les patients présentaient d’autres facteurs de risque de saignement, tels que des métastases du système nerveux central, des affections gastro-intestinales préexistantes, et/ou étaient traités par des médicaments concomitants qui majorent le risque hémorragique, notamment des anti-agrégants plaquettaires ou des anticoagulants.

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Risque de rhabdomyolyse et d’élévation de la créatine phosphokinase (CPK)

Des cas de rhabdomyolyse et d’élévation de la CPK ont été rapportés chez des patients traités par cobimetinib dans les essais cliniques et depuis la commercialisation.

  • Les taux sériques de CPK et de créatinine doivent être mesurés avant le début du traitement afin d’établir des valeurs de référence, puis surveillés mensuellement au cours du traitement ou selon le contexte clinique.
  • En cas d’élévation de la CPK sérique, les signes et les symptômes évocateurs d’une rhabdomyolyse ou d’autres causes doivent être recherchés.
  • En cas d’élévation asymptomatique de la CPK de grade 3 et si une rhabdomyolyse est écartée, aucune adaptation posologique de cobimetinib n’est nécessaire.
  • En cas de rhabdomyolyse, d’élévation symptomatique de la CPK ou d’élévation asymptomatique de la CPK de grade 4, le traitement par cobimetinib doit être interrompu.
      • S’il n’est pas noté d’amélioration dans les 4 semaines suivant l’interruption, le traitement ne doit pas être repris.
      • Si la sévérité s’améliore d’au moins un grade dans les 4 semaines, le traitement par cobimetinib peut être repris sous surveillance étroite à une dose réduite de 20 mg.
      • Le traitement par vemurafenib peut être poursuivi lors de toute modification de l’administration de cobimetinib.

Il est conseillé de discuter des risques susceptibles d’être associés au traitement par cobimetinib avec les patients.

 

Rappel du contexte sur la rhabdomyolyse et les élévations de la CPK

Un cas de rhabdomyolyse a été rapporté précédemment chez un patient dans chaque bras de traitement de l’étude GO28141 (Cobimetinib plus vemurafenib versus placebo plus vemurafenib). Depuis, de nouveaux cas de rhabdomyolyse ont été rapportés dans le cadre du suivi post-commercialisation et dans le cadre d’autres essais cliniques en cours.