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Saquinavir (Invirase®) – Actualisation des recommandations électrocardiographiques.

Le saquinavir est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1 en association avec le ritonavir et d’autres agents antirétroviraux. Le résumé des caractéristiques du produit du saquinavir a été mis à jour afin d’intégrer une nouvelle recommandation dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » concernant de nouvelles modalités de surveillance électrocardiographiques.

Des allongements dose-dépendants des intervalles QT et PR avaient déjà été observés chez des volontaires sains recevant du saquinavir (Invirase®) «boosté» par le ritonavir.

De nouvelles modalités de surveillance électrocardiographiques (ECG) lors de l’instauration d’un traitement sont recommandées :

Chez les patients naïfs de traitement antirétroviral :

  • les prescripteurs doivent continuer à initier le traitement par saquinavir à dose réduite, soit 500 mg deux fois par jour pendant les sept premiers jours, avant de passer à la dose standard de 1000 mg deux fois par jour, en association avec ritonavir 100 mg deux fois par jour et d’autres agents antirétroviraux,
  • en plus d’un ECG avant l’instauration du traitement, un ECG doit dorénavant être fait après environ 10 jours de traitement, au moment où l’allongement de l’intervalle QTcF* atteint son maximum.

Pour les patients en cours de traitement par Invirase®/Ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour), les modalités de surveillance par ECG restent inchangées.

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Un taux plasmatique élevé en saquinavir est associé à un risque d’allongement de l’espace QT potentiellement sévère. Il a été observé que l’exposition au saquinavir était plus élevée que prévu durant les premiers jours de traitement par saquinavir/ritonavir à la posologie de 1000/100 mg deux fois par jour. Par la suite, le taux plasmatique de saquinavir diminue, en réponse à l’induction progressive du Cytochrome P450 par ritonavir. En conséquence, il a été décidé que l’association saquinavir/ritonavir devait être débutée à posologie réduite de 500/100 mg deux fois par jour durant les sept premiers jours de traitement, comme décrit ci-dessous. Auparavant, il était recommandé de réaliser un ECG après 3-4 jours de traitement par Invirase® «boosté», compte-tenu du fait que l’allongement de l’espace QT atteint son maximum à cette date, chez les patients recevant une dose de 1000/100 mg de saquinavir/ritonavir deux fois par jour.

Une nouvelle étude a montré que l’allongement maximal de l’espace QT avec le nouveau schéma posologique était atteint après 10 jours de traitement environ. En conséquence le délai pour la réalisation de l’ECG a été modifié.

Cette étude ouverte, réalisée chez 23 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, a étudié sur deux semaines l’effet de la modification du schéma posologique sur l’intervalle QT, la pharmacocinétique, la charge virale et la tolérance. Les patients ont reçu les 7 premiers jours saquinavir/ritonavir 500/100 mg deux fois par jour associé à la prise de 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), puis les 7 jours suivants, saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour associé à la prise de 2 INTI. Les résultats de cette étude ont montré que la variation maximale de l’intervalle QTcF* par rapport à la valeur initiale avant traitement survenait au 10ème jour de l’étude (voir tableau 1). L’exposition maximale par saquinavir (Cmax) était également plus élevée au 10ème jour.

Tableau 1 : Résumé des paramètres ECG et pharmacocinétiques chez les patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement, débutant le nouveau schéma posologique d’Invirase®/ritonavir.

 

Paramètre Jour 3
500/100mg
(n=22)
Jour 4
500/100mg
(n=21)
Jour 7
500/100mg
(n=21)
Jour 10
1000/100mg
(n=21)
Jour 14
1000/100mg
(n=21)
Moyenne maximal

ΔQTcFdense ms

(écart-type)

3,26 ± 7,01
0,52 ± 9,25
7,13 ± 7,36  11,97 ± 11,55  7,48 ± 8,46
Patients avec

ΔQTcFdense O 30 ms

(%) maximal

 0  0  0  2/21 (9%)  0
Cmax moyen (ng/ml)
(CV %)
 4030 (29,1)  2960 (40,2)  1960 (53,3)  5300 (36,0)  4860 (46,8)

 

 

*QTcF = intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la formule de Fredericia (QTcF=QT/RR).