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Diméthylfumarate (Tecfidera®) : Nouvelles mesures pour limiter le risque de LEMP.

Le diméthylfumarate (Tecfidera®) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente. Il peut induire une lymphopénie ; dans les essais cliniques, une baisse de 30% du taux de lymphocytes a été observée sous Tecfidera® par rapport aux valeurs initiales.

La LEMP est une infection opportuniste rare mais grave causée par le John-Cunningham virus (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. La LEMP est susceptible de se développer en présence de plusieurs facteurs. En cas de séropositivité au JCV, les facteurs de risque de cette maladie sont une altération ou une déficience du système immunitaire ainsi que divers facteurs génétiques ou environnementaux.

Des cas de LEMP dont certain d’issue fatale ont été rapportés et ont motivé de nouvelles mesures
pour limiter ce risque.
  • En octobre 2014, un cas de LEMP d’évolution fatale a été rapporté chez un patient participant à une étude d’extension à long terme qui avait été traité par du diméthylfumarate pendant 4,5 ans. Le patient avait présenté une lymphopénie sévère et prolongée (> 3,5 ans) alors qu’il était sous Tecfidera. Ce cas confirmé de LEMP a été le premier rapporté pour Tecfidera®.
  • Deux autres cas, confirmés après la commercialisation du produit, ont été rapportés à ce jour aux États-Unis et en Allemagne en 2015 1, tous deux chez des patients de sexe masculin (âgés de 64 et de 59 ans respectivement) ayant pris Tecfidera sur une durée totale de respectivement 2 et environ 1,5 ans. Le diagnostic de LEMP a été posé après < 1,5 ans et approximativement 1 an après l’apparition d’une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes ≤ 0,5 x 109/L avec un nadir de 0,3 x 109/L pour le premier patient et en majorité <0,5 x 109/L pour le second patient). Aucun des trois patients n’avait préalablement reçu de médicaments connus pour entrainer un risque de LEMP. Les patients avaient tous les 3 une sérologie JCV positive au moment du diagnostic de LEMP.
  • Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) des spécialités à base de diméthyl fumarate ainsi que la notice destinée aux patients seront modifiés en conséquence.

En résumé :

Avant de commencer un traitement par diméthylfumarate :

  • S’assurer qu’un hémogramme comprenant une numération des lymphocytes soit effectué une IRM initiale de référence (datant de moins de trois mois) doit être disponible,
  • Informer les patients sur le risque de LEMP, les symptômes cliniques possibles qu’ils doivent connaître et les mesures à prendre si ces symptômes apparaissent.

Au cours du traitement :

  • Surveiller l’hémogramme incluant la numération des lymphocytes tous les 3 mois,
  • L’arrêt du traitement par Tecfidera doit être envisagé chez les patients ayant un nombre de lymphocytes inférieur à 0,5 x 109/L persistant pendant plus de 6 mois (c‘est-à-dire une lymphopénie sévère et prolongée),
  • Si le traitement est interrompu en raison d’une lymphopénie, surveiller les patients jusqu’à ce que le taux de lymphocytes revienne à la normale.

Autres éléments à prendre en compte :

  • À noter qu’une LEMP ne peut survenir qu’en présence d’une infection au John-Cunningham virus (JCV).
  • Si une sérologie JCV est réalisée, l’influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n’a pas été étudiée chez les patients traités par diméthylfumarate.
  • Il faut également considérer qu’un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n’exclut pas la possibilité d’une infection ultérieure par le JCV.
Si le traitement est poursuivi malgré une lymphopénie sévère et prolongée, il est préconisé de renforcer la vigilance par rapport au risque de LEMP :
  • Informer à nouveau les patients et leur entourage sur les risques de LEMP en présence de facteurs de risque et leur rappeler les symptômes cliniques précoces à reconnaître,
  • Surveiller tout signe et symptôme neurologique évocateur ou l’apparition d’un nouveau dysfonctionnement neurologique (par exemple : troubles moteurs, symptômes cognitifs ou psychiatriques). Tenir compte du fait que la LEMP peut présenter des caractéristiques similaires à celles de la sclérose en plaques car ces deux pathologies entraînent une démyélinisation,
  • Envisager la réalisation d’une IRM dans un contexte de surveillance renforcée chez les patients à risque de LEMP, conformément aux recommandations nationales et locales.

Pour tout patient chez qui une LEMP est suspectée, arrêter immédiatement le traitement par diméthylfumarate (Tecfidera®) et procéder aux examens appropriés.

Pour plus d’informations, cf pj